УДК 616.12-008' 24' 275.1 (575.2) (04)
The work is aimed to assess the efficacy of angiotensin-converting enzyme ingibitor enapril in hypoxic pulmonary hypertention. Eight-week treatment with ednit (daily dose - 10mg) has resulted in pulmonary arterial pressure decrease.
Введение.
По данным Информационного Центра Всемирной Организации Здравоохранения в развитых странах мира за последние 20-30 лет болезни органов дыхания стали одной из главных причин общей заболеваемости населения. В ее структуре они занимают первое место, являясь основной причиной временной нетрудоспособности среди населения Центральноазиатского региона. Болезни органов дыхания занимают второе место в структуре причин смертности. И хотя за последние 5 лет отмечается тенденция к снижению показателей смертности, все же их уровень остается высоким, особенно по сравнению со странами Европы.
Определенную роль здесь, очевидно, играет недостаточный уровень лечебно-диагностической помощи и отсутствие мер по профилактике заболеваний легких. Прогноз у этой категории лиц определяется не столько развитием дыхательной недостаточности, сколько вовлечением в патологический процесс правого желудочка и развитием правожелудочковой сердечной недостаточности.
Немаловажное значение в проблеме высоких показателях смертности болезней органов дыхания имеют неблагоприятные природно-климатические условия. К примеру, показатели смертности от бронхолегочных заболеваний у жителей высокогорных районов в 1,5-2 раза выше, чем у больных низко- и средне-горья. Также установлено, что в условиях высокогорья по сравнению с низкогорьем хроническое легочное сердце (ХЛС) развивается на 5 лет раньше от начала заболевания.
В настоящее время разрабатываются и внедряются в клиническую практику новые группы препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами и влияющих на легочное кровообращение [1]. Однако опыт их применения при хроническом легочном сердце свидетельствует о недостаточной изученности ведущих механизмов влияния на центральную и внутрисердечную гемодинамику, функцию внешнего дыхания, оксигенацию крови; не разработана тактика их длительного применения в условиях поддерживающей терапии больных ХЛС.
C целью снижения повышенного легочного артериального давления (ЛАД) в последние годы стали использоваться и ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента (АПФ) [2, 3].
В задачу нашего исследования входило изучение влияния эднита (эналаприла малеат, Гедеон Рихтер, Венгрия) на легочное кровообращение у больных с вторичной легочной гипертонией, развивающееся на почве хрониче-ских обструктивных заболеваний легких.
Таблица 1. Показатели функции внешнего дыхания
у больных ХОЗЛ до и после лечения эднитом
|
Таблица 2. Показатели легочной гемодинамики
у больных ХОЗЛ до и после лечения эднитом
|
ЛАДсист. - систолическое легочное артериальное давление, ЛАДсред. - среднее легочное артериальное давле-ние, ОЛС - общее легочное сопротивление, МОС - минутный объем сердца, ТПСПЖ - толщина передней стенки правого желудочка, ПЗРПЖ - передне-задний размер правого желудочка, SaO2-насыщение крови кислородом.
Материал и методы.
В исследование было включено 13 мужчин (средний возраст 56,8+3,2 лет), страдающих хроническими об-структивными заболеваниями легких (ХОЗЛ), осложненных ЛАГ. За неделю до включения в исследование отменялись все препараты. По-мимо общеклинических исследований (вра-чебный осмотр, рутинные анализы крови, мо-чи и мокроты) у всех пациентов изучались функция внешнего дыхания, насыщение крови кислородом, выполнялась электрокардиогра-фия в 12 общепринятых отведениях, проводи-лись рентгенологическое исследование орга-нов грудной клетки, двухмерная и допплер-эхокардиография.
У всех больных отмечались выраженные вентиляционные нарушения по обструктивно-му типу (табл. 1) и умеренная степень легоч-ной гипертонии (табл. 2).
Пациенты не имели сопутствующих забо-леваний. все исследования выполнялись в пе-риод относительной ремиссии легочного забо-левания (отсутствие признаков обострения в течение последнего месяца) исходно и через 8 недель лечения препаратом.
Гемодинамику малого круга кровообра-щения изучали с помощью двухмерной и доп-плерэхокардиографии. Ультразвуковое иссле-дование сердца проводили на приборе SSH-60A с допплерэхокардиографической пристав-кой SDS-21B фирмы Toshiba (Япония) и ис-пользованием датчика с частотой 3,5 МГц, в положении обследуемого лежа на спине или на левом боку из парастернального доступа по продольной оси левого желудочка. Определя-ли размеры полостей сердца и толщину сте-нок. Используя парастернальную позицию ко-роткой оси аортального клапана, визуализиро-вали легочную артерию для допплеровского исследования кровотока в ней.
Среднее ЛАД рассчитывали по формуле, предложенной Миррахимовым и соавт., опре-деляя время ускорения систолического легоч-ного потока и время изоволюмического рас-слабления правого желудочка [4]. Контроль-ный объем располагался в выходном тракте правого желудочка на уровне клапана легоч-ной артерии. Время изоволюмического рас-слабления желудочков измеряли от конца зуб-ца Т одновременно регистрируемой электро-кардиограммы до начала потока через трикус-пидальный клапан.
Общее легочное сопротивление (ОЛС) рассчитывали по формуле:
ОЛС=(среднее ЛАД-5) 1332·60 / МОС,
где МОС - минутный объем сердца.
Регистрацию параметров легочной и цен-тральной гемодинамики проводили исходно и через 8 недель лечения в суточной дозе 10 мг.
Результаты и обсуждение.
На фоне 8-недельного применения эднита наблюдалась тенденция к снижению систолического и среднего легочного артериального давления (на 13%) и общего легочного сосудистого со-противления (на 17%) (табл. 2). Существенных изменений со стороны толщины передней стенки правого желудочка отмечено не было, но наблюдалось некоторое уменьшение передне-заднего размера правого желудочка. Минутный объем сердца также не претерпел существенных изменений.
Отрицательной динамики со стороны по-казателей функции внешнего дыхания в про-цессе терапии эднитом не зарегистрировано (табл. 1). Следует отметить, что усиления ги-поксемии в процессе лечения нами также не было обнаружено. Переносимость эднита была хорошей, побочных эффектов не регистриро-валось.
Ингибиторы ангиотензин-превращающе-го фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II нашли широкое применение при лечении системной артериальной гипер-тонии. Однако в литературе очень мало дан-ных об использовании препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему (РАС) при терапии вторичной легочной гипертонии. В экспериментальных условиях показано, что ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов АТ II при профилактическом назначении предот-вращают развитие легочной гипертонии при хронической гипоксии, а также приводят к уменьшению гипертрофии средней оболочки легочных сосудов [5-10].
Многочисленные исследования также сви-детельствуют, что при хроническом легочном сердце происходит активация ренин-ангиотен-зиновой системы [11, 12] с повышением уров-ней ангиотензина II и последующей задержкой соли и жидкости. Ангиотензин II является мощным вазоконстрикторным агентом и по-этому может оказывать неблагоприятное дей-ствие на легочную гемодинамику [13, 14] .
Ингибиторы АПФ, с одной стороны, ос-лабляя эффекты активации РАС, уменьшают вазоконстрикторные влияния, а с другой, спо-собствуют накоплению в тканях и крови бра-дикинина и иных вазодилататорных веществ. Они не только вызывают позитивные нейро-гуморальные сдвиги, но и способствуют опти-мизации процессов ремоделирования: вызы-вают обратное развитие гипертрофии желу-дочков, уменьшение толщины мышечного слоя сосудов и соотношения "медия/просвет" [15-17], влияют на процессы коллагеногенеза [18]. Последние свойства этих препаратов приобретают особую актуальность у больных со стабильной легочной гипертонией и гипер-трофией правого желудочка, так как известно, что при длительном воздействии альвеолярной гипоксии к вазоконстрикции присоединяются структурные изменения в легочных артерио-лах, включающие гиперплазию и гипертро-фию интимы и медии сосудов, интимальный фиброз, неомускуляризацию дистальных отде-лов легочного сосудистого ложа, гипертрофию правого желудочка.
Эналаприл относится к инибиторам АПФ второго поколения, для которых характерны низкая частота побочных эффектов, пролонги-рованное действие, что позволяет осуществ-лять одно-двукратный прием препарата в су-тки. В нашем исследовании переносимость препарата была хорошей. Недостаточное сни-жение легочного артериального давления, по-видимому, связано с тем, что при стабильной легочной гипертонии соотношение обратимо-го и необратимого компонентов структурных изменений в легочном сосудистом русле меня-ется в пользу второго. Очевидно, необходим более длительный прием препарата, чтобы можно было оценить эффекты эналаприла на процессы ремоделирования сосудов малого круга кровообращения.
Выводы
1. При 8-недельном применении эднита у больных ХОЗЛ, осложненном легочной гипер-тензией, отмечалась тенденция к снижению легочного артериального давления.
2. Достоверных изменений сердечного выброса, насыщения артериальной крови, функции внешнего дыхания у таких больных не выявлено. Переносимость препарата была хорошей.
Литература
1. Redline S. The epidemiology of COPD. // In: Cherniack NS, ed. Chronic obstructive pulmo-nary disease. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991. - P.225-234.
2. Василенко Г.П., Верещагина Г.Н., Долганова Д.Н., Моржуева Н.М., Попова С.С. Эффек-тивность эналаприла при хроническом легоч-ном сердце // Клиническая медицина. - 1999. - №10. - С.45-47.
3. Макарьянц Н.Н., Шмелев Е.И., Эргашова А.Э. Легочная гипертензия и возможности ее кор-рекции у больных тяжелой формой бронхи-альной астмы // Пульмонология. - 1997. - №3. - С.57-60.
4. Mirrakhimov M.M., Tenenbaum A.M., Moldo-tashev I.K., Niazova Z.A., Zlatkovsky M.L. New Approaches to Noninvasive Assessment and Pulmonary Artery Pressure // Clin. Cardiol. - 1992. - V.15. - P.811-816.
5. Takahashi E., Abe J., Berc B.C. Angiotensin II stimulates p90rsk vascular smooth muscle cells. A potential (Na+)-H+ exchanger kinase // Circ. Res. -1997. - V.273. - N 1. - Pt 2. - P.68-73.
6. Li J.S., Sharifi A.M., Schiffrin E.L. Effects of AI angiotensin-receptor blockade on structure and function of small arteries in SHR // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1997. - V.30. - P.75-83.
7. Mikami O., Nagaoka I., Hasunuma K. Angio-tensin II receptors in a rat model of hypobaric hypoxic pulmonary hypertension // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. - 1996. - V.34. - P.186-193.
8. Regan C.P., Anderson P.G., Bishop S.P. Pressure - independent effects of ATI-receptor antago-nism on cardiovascular remodeling in aortic banded rats // Am. J.Physiol. - 1977. - V.235. - P.21-31.
9. Заволовская Л.И. Ремоделирование системы кровообращения и дыхания у больных хро-ническим обструктивным бронхитом: Авто-реф. дисс. докт. мед. наук. - М., 1996. - 38 с.
10. Farber M.O., Roberts L.R., Weinberger M.H. et al. Abnormalities of sodium and H2O handling in chronic obstructive lung disease // Arch Inter Med. - 1982. - V.142. - P.1326-1330.
11. Anand I.S., Chandrashekhar Y., Ferrari R. et al. Pathogenesis of congestive state in chronic ob-structive pulmonary disease. Circulation. - 1992. - V.86. - P.12-21.
12. Segel N., Harris P., Bishop J.M. The effects of synthetic hypertensin on the systemic and pul-monary circulations in men // Clin Sci. - 1960. - V.20. - P.49-61.
13. Lipworth B.J., Dagg K.D. Vasoconstrictor effects of angiotensin II on the pulmonary vascular bed // Chest. - 1994. - V.105. - P.1360-1364.
14. Диапазон клинического применения ренитека (эналаприла малеата, Мерк Шарп и Доум) / Круглый стол // Кардиология. - 1995. - №5. - С.448.
15. Ершов А.И., Евстафьев Ю.А. Хроническое легочное сердце // Проблемы туберкулеза. - 1998. - №5. - С.47-49.
16. Stoll M., Kambery V., Goheke P. Capillary growth induced by ACE inhibitors: in vivo in vi-tro studies ACJ Inhibitors // Endothelial Function Atherosclerosis. Amsterdam. - 1993. - P.17-23.
17. Pelouch V., Kolar F., Ost`adal B., Milerova M., Cihak R., Widimsky J. Regression of chronic hy-poxia-induced hypertension, right ventricular hypertrophy, and fibrosis: effect of enalapril // Cardivasc Drugs Ther. - 1997. - V.11. - P.177-185.